Terapia epigénetica en Ascariasis
Contexto:
La quimioterapia de helmintos se basa en gran medida en praziquantel (PZQ). Aunque el PZQ es muy seguro y tolerable, no previene la reinfección y la resistencia emergente es una preocupación principal.
Estudios recientes han demostrado que la focalización de la maquinaria epigenética en helmintos puede resultar en alteraciones graves en el desarrollo del parásito, lo que conduce a la muerte. Esta nueva ruta para el descubrimiento de fármacos en helmintos se ha centrado en clases de deacetilasa de histona y acetiltransferasa de histona como objetivos de fármacos epigenéticos.
Tema: El potencial antischistosomal de GSK-J4, un inhibidor de la demetilasa H3K27: perspectivas del modelado molecular, transcriptómica y ensayos in vitro.
Método epigenómico tratado: Empleo con GSK-J4, un inhibidor
de demetilasa de histona H3K27
¿Cómo se lo hizo?
La presente evaluación de la capacidad farmacológica
potencial de 14 enzimas desmetilasa de S. mansoni anotadas identificó al
ortólogo de S. mansoni de KDM6A / UTX humano (Smp_034000) como la diana
farmacológica más adecuada.
La base de datos Target-Pathogen y los ensayos de
acoplamiento molecular se utilizaron para priorizar la farmacológica de las
demetilasas de histona de S. mansoni. El perfil de transcripción de Smp_03400
se volvió a analizar utilizando las bases de datos disponibles. El efecto del
inhibidor de GSK-J4 en helminto y la motilidad/viabilidad/oviposición de
gusanos adultos fue evaluado por ensayos in vitro. El análisis ultraestructural
se realizó en gusanos adultos expuestos a GSK-J4 mediante el escaneo de
microscopía electrónica, mientras que las estructuras internas y la integridad
de la fibra muscular fueron investigados por microscopía confocal después de la
mancha de carmín o faloidina de Langeron.
Resultados
Corto plazo:
El tratamiento con GSK-J4 produjo efectos
sorprendentes sobre la motilidad y mortalidad de gusanos adultos, así como la
oviposición del huevo, de una manera dependiente de la dosis y el tiempo.
La microscopía electrónica confocal y de barrido
reveló la pérdida de características originales en las fibras musculares y
alteraciones en el contacto célula-célula después del tratamiento con GSK-J4.
Mediano plazo
Permite la mejor comprensión de las vías de señalización que dan forma a las interacciones específicas del helminto con el tratamiento.
Largo plazo:
Permite el descubrimiento de drogas antihelmínticas.
Referencias:
Lobo-Silva J, Cabral F, Amaral M, Miyasato P, de
Freitas R, Pereira A et al. The antischistosomal potential of GSK-J4, an H3K27
demethylase inhibitor: insights from molecular modeling, transcriptomics and in
vitro assays. Parasites & Vectors [Internet]. 2020 [citado el 07
de marzo de 2021];13(1). Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32178714/
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